太寧元年（323年），王敦謀求篡位，諷諫朝廷征召自己。
于是，司馬紹手詔征召王敦，之后王敦移鎮姑孰。
司馬紹因畏懼王敦，所以想以郗鑒作為外援。
于是，任命郗鑒為兗州刺史，都督揚州江西諸軍事，并鎮守合肥。
王敦忌憚郗鑒，表他為尚書令還朝。
途中，王敦與郗鑒相會。
二人意見不合，因此不再見面，但仍強留郗鑒。
王敦黨眾勸王敦殺死郗鑒，但王敦不肯。
之后，郗鑒回朝，與司馬紹共謀討伐王敦。
王敦侄兒—王允之受王敦喜愛，經常跟隨著王敦。
一次，王敦在夜里與親近的人一起喝酒，王允之稱醉倒下。
王敦則與錢鳳商討叛逆篡位的事，王允之聽到了全部內容，之后當場嘔吐大作。
錢鳳走后，王敦再看王允之，見他嘔吐得衣身都沾污了，以為他已經醉得不省人事，于是不再懷疑。
之后，王允之要求去見當時在朝中任廷尉的父親王舒，到后則將王敦的圖謀告訴父親。
于是，王舒與王導一同報告司馬紹，暗中作好準備。
此時，王敦集團繼續為篡位作準備，如周札一族在當時十分強盛。
一共有五人獲封侯，是最大勢力的江南士族，因此王敦十分忌憚周氏。
王敦于此時患病，錢鳳勸他鏟除周氏，王敦同意。
又因周嵩因為王敦在上一年殺害其兄—周顗而懷恨在心，稱王敦的指定繼承人—王應不宜領兵，令王敦十分厭惡。
最終，王敦于次年誣陷周嵩與侄兒—周莚與當時一名施行法術的道士李脫圖謀不軌，將他們收捕處死。
另外，王敦又派參軍—賀鸞與在吳國的沈充一同盡殺周札的家人，又進兵會稽，周札在對戰中遇害。
王敦又殺害冉曾、公乘雄等數名晉元帝的腹心。
王敦的病情越來越嚴重，于是矯詔讓王應任武衛將軍，作為自己副手。
又任命王含為驃騎將軍，開府儀同三司。
錢鳳有一次問王敦一旦他身故，是否應一致擁戴王應，將所有事交給他。
王敦說今天做的不是非常的事，不是常人可以擔當，而王應年少，不能擔當大事。
說他死了以后，上計是解兵回歸朝廷；
中計則是退守武昌，擁兵自守；
下計則是謀反動亂，顛覆朝廷。
錢鳳卻認為，下計才是最好的計謀，與沈充決定在王敦死后發動叛亂。
之后，丹陽尹出缺，王敦表溫嶠為丹陽尹，意圖借此監視朝廷動靜。
但溫嶠卻向司馬紹報告王敦的圖謀，更與庾亮一同策劃討伐王敦的計劃，令王敦大怒。
司馬紹知道王敦病重的消息后，一方面派人去問候王敦，另一方面卻微服到蕪湖觀察王敦的營壘，又向大臣詢問王敦的起居。
后問光祿勛應詹應否討伐，應詹勸他討伐，于是決定了進攻。
加司徒王導為大都督，領揚州刺史；
以溫嶠和卞敦守石頭城，應詹守朱雀橋，郗鑒都督從駕諸軍事。
另亦召命臨淮太守—蘇峻、兗州刺史—劉遐、徐州刺史—王邃、豫州刺史—祖約、廣陵太守—陶瞻一同入建康保衛建康并助討王敦。
王導帶領子弟為王敦發喪，而司馬紹亦假稱王敦已死，下詔討伐王敦的黨羽。
眾人都以為王敦已死，士氣增強。
王敦接詔后大怒，但因病重而不能領兵，于是命王含為元帥。
命錢鳳與冠軍將軍—鄧岳及周撫領兵攻向建康，并以誅殺奸臣—溫嶠為名號。
王含水陸并進，領五萬兵到江寧南岸，逼近建康，眾人驚懼。
溫嶠移駐北岸，并燒毀朱雀桁，令王含不能渡過秦淮河攻擊。
期間，王導曾試圖勸降王含，但王含沒有回答。
后來，司馬紹率諸軍出屯南皇堂。
并在一夜招募壯士，派將軍—段秀和中軍司馬—曹渾等率千兵渡過秦淮河，攻其不備。
之后，在清晨在越戰與王含交戰，大破王含軍，并斬將領何康。
王敦知道王含兵敗后大怒，更試圖要起身領軍反攻，但因病重而不能起身。
錢鳳后亦到江寧南岸，與司馬紹所率諸軍交戰，頻頻戰敗。
王敦知自己不久人世，向少府—羊鑒和王應要求，在他死后要先置文武百官才辦喪事。
不久王敦病逝，王應秘不發喪，用蠟處理尸體并埋在屋中就與諸葛瑤等縱情聲色。
司馬紹亦曾派人以司空之位引誘沈充歸降，但沈充拒絕，領兵攻向建康。
早前宗正卿—虞潭因病回會稽，聽聞沈充起兵后即在余姚起兵討伐沈充，司馬紹于是任命虞潭為會稽內史。
前安東將軍—劉超和宣城內史—鐘雅亦起兵討伐王敦，義興人—周蹇亦殺王敦任命的太守—劉芳，祖約亦驅逐王敦任命的淮南太守—任臺。
沈充及后帶領一萬多兵與王含軍會合，司馬—顧飏獻計沈充——上計建議他引湖水灌入建康，乘水勢以水軍入城；
中計建議他集合兵眾，全力進攻；
下計為殺死錢鳳歸降，但沈充都不接納。
之后，劉遐和蘇峻等軍來到，沈充與錢鳳打算趁遠度南下的劉遐等軍疲乏而攻擊。
于是，領兵渡過秦淮河，護應詹、趙胤等領兵抵抗，但不果。
沈充和錢鳳及后到達宣陽門，遭到劉遐和蘇峻擊破，劉遐及后又在青溪大破沈充。
當時，尋陽太守—周光因王敦興兵而領數千人趕來，到后求見王敦。
但王應以王敦患病而推卻，于是周光推論王敦已死，更向哥哥周撫說：“王敦已死，你為何仍與錢鳳等人一起做逆賊？”
各部眾聽后，全都感到十分愕然。
王含見多次戰敗，決定燒營逃走。
司馬紹回宮大赦，但王敦黨眾不赦，并命諸將追擊王敦各黨羽。
比如，派庾亮督蘇峻等追擊沈充，溫嶠督劉遐等追擊王含、錢鳳。
當時，王含想到荊州投靠王舒，但王應認為到江州投靠王彬更好。
結果，王含不聽從王應所說，反而投奔荊州。
王含與兒子乘船到荊州，王舒派兵迎接，但其實是命人推他們進江水中溺死。
王敦尸首被起出，焚毀衣服，并跪著斬下頭顱示眾。
錢鳳到闔廬洲時被周光殺死；
沈充則誤入舊將—吳儒的家，被吳儒殺死，并傳首至建康，與王敦的頭一同掛在朱雀桁上。
至此王敦之亂正式結束。